大多数癌症死亡主要归因于缺乏早期发现和有效治疗手段。特别是针对实体瘤，比如血管渗漏、血管生成间质液压力和淋巴引流的各种因素影响了癌症治疗的效果（图1）。而包括成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）在内的促血管生长因子及其途径在血管生成、肿瘤发展及其进程中起主要作用，可为抗癌治疗提供潜在的靶向机会。
图1. 实体瘤生长成因
而肝素结合的成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）是最具特征的血管生成调节剂之一。FGFs是一个多功能多肽生长因子家族，至少有28个不同的成员。作用于不同细胞类型，直接或者间接促进血管生成。FGFs的一些成员已被确定为癌基因，与人类胰腺癌、垂体癌、前列腺癌等的发展和发病机制有关。酸性FGF和碱性FGF是FGF家族的两个典型成员。
b-FGF (basic fibroblast growth factor)，或称FGF-2 / FGF-β，即碱性成纤维细胞生长因子，该蛋白在多种哺乳动物中具有高度的同源性。b-FGF信号对于等多种细胞组织的正常生理功能维的持、创伤修复等十分重要，包括皮肤、血管、肌肉、脂肪、软骨等，因而b-FGF也与多种人类发育、代谢和神经等系统的疾病相关。在肿瘤血管生成和细胞增殖中起重要作用，而通过VEGF和FGF-2的阻断显示出有效的抗血管生成作用进而抑制肿瘤生长。
此外，由于b-FGF具有促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，调控分化，维持细胞干性等功能，该因子也是多种细胞（如人内皮细胞、胚胎干细胞）培养或分化过程中，培养基中的必要添加成分。高稳定性、高活性、低内毒素的重组b-FGF蛋白有助于细胞状态的维持，从而有利于稳定、可信的实验结果的获取。
在肿瘤微环境中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）细胞中VEGFA和FGF的分泌水平高于正常肝细胞，这可能会影响免疫微环境并抑制免疫疗法的有效性。进一步验证发现FGF和VEGF家族细胞因子以及局部免疫微环境可能会影响PD-1抗体的治疗效果。体外验证发现b-FGF和VEGFA的刺激可显著上调T细胞上PD-1、CTLA-4和Tim-3的表达，抑制T细胞中IFNG和GZMB的分泌，并降低T细胞的细胞毒性。当b-FGF和VEGFA联合使用时对T细胞的影响更显著；而Lenvatinib注 可以通过同时抑制VEGFR和FGFR来逆转这一过程；在小鼠模型中，lenvatinib和抗PD-1抗体联合治疗可显着抑制肝细胞癌肿瘤生长并延长生存期。
注：Lenvatinib：一种酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂，可以抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。此药同样可以抑制其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1,2,3,4；血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα），KIT及RET。
图2. 在肝细胞癌中，双重靶向VEGFR和FGFR引起抗肿瘤免疫力并增强PD-1检查点的阻滞作用
FGFs通过与FGFR结合并激活多种信号转导途径。FGFRs是一类典型的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在胚胎形成、血管生成、损伤修复许多生理过程中发挥重要作用。近年来，不少研究表明FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，异常激活使肿瘤细胞以"自给自足"的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受的信号，与乳腺癌、肺癌、胃癌等多种疾病的发生发展密切相关。
图3. FGF 信号通路（Regina Goetz and Moosa Mohammadi, 2013.）
由于具有促进细胞增殖和血管生成等作用，包括b-FGF在内的多个FGF家族成员的过量表达与肿瘤的关系也十分密切，FGF/FGFR因而成为了药物开发的热门靶点。
表1. FGF相关药物开发汇总
ACROBiosystems自主开发的一系列FGF、FGFR蛋白，生物活性经SPR/BLI/ELISA/MALS等多种技术验证。免费提供相应的protocol，帮助您缩短研发周期。
| 分子 | 货号 | 产品描述 |
| BFF-H4117 | Human FGF basic Protein, Tag Free | |
| FGC-H81E3 | Biotinylated Human FGF basic Protein, Avitag™,His Tag (MALS verified) | |
| FGF acidic | AFF-H4116 | Human FGF acidic Protein, Tag Free |
| FGF R1 | FG1-H5223 | Human FGF R1 / CD331 Protein, His Tag |
| FGF R4 | FG4-H5228 | Human FGF R4 / CD334 Protein, His Tag |
| FG4-M52Ha | Mouse FGF R4 / CD334 Protein, His Tag | |
| FGF-9 | FG9-H4267 | Human FGF-9 Protein, Fc Tag |
| FGF R2 (IIIb) | FGB-H5223 | Human FGF R2 (IIIb) protein, His Tag (MALS verified) |
| FGB-M52H5 | Mouse FGF R2 (IIIb) protein, His Tag | |
| FGB-C5225 | Cynomolgus FGF R2 (IIIb) protein, His Tag (MALS verified) | |
| FGF R2 (IIIc) | FGC-H5225 | Human FGF R2 (IIIc) protein, His Tag (MALS verified) |
| FGF-21 | FG1-H5243 | Human FGF-21 Protein, His Tag |
Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human Glypican 3, Fc Tag, low endotoxin (Cat. No. GP3-H5258) with a linear range of 4-125 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human FGF R1, His Tag (Cat. No. FG1-H5223) with a linear range of 0.156-1.25 μg/mL (QC tested).
Loaded Human FGF R1, His Tag (Cat. No. FG1-H5223) on HIS1K Biosensor, can bind Human FGF acidic, Tag Free (Cat. No. AFF-H4116) with an affinity constant of 47 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Immobilized Human FGF basic, Tag Free (Cat. No. BFF-H4117) on CM5 Chip can bind Heparin with an affinity constant of 8.37 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
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参考文献
Haider T, et al., Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2020 Nov;116:111229.
Xu RH, et al., Nat Methods. 2005 Mar;2(3):185-90.
Goetz R, Mohammadi M. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013 Mar;14(3):166-80.
Deng H, et al., Liver Cancer. 2020 Jun; 9(3): 338–357.